您现在的位置 : 燕塘资讯>财经>澳门赌场注册送试玩金-《细胞》子刊:神突变!大逆转!斯坦福科学家发现可强力抑癌的p53突变,可有效预防癌症发生|科学大发现

澳门赌场注册送试玩金-《细胞》子刊:神突变!大逆转!斯坦福科学家发现可强力抑癌的p53突变,可有效预防癌症发生|科学大发现

2020-01-11 15:34:52    点击: 3311
内容摘要:对于那些没有出现p53基因突变的癌症患者,他们的这个基因的活性也处于抑制状态。正因如此,p53基因突变在我们的观念中,早已与癌症的发生关联起来。不过近日斯坦福大学的研究人员的最新发现,将彻底颠覆我们这一观念。

澳门赌场注册送试玩金-《细胞》子刊:神突变!大逆转!斯坦福科学家发现可强力抑癌的p53突变,可有效预防癌症发生|科学大发现

澳门赌场注册送试玩金,p53基因的威名,肿瘤圈应该是无人不知无人不晓。

它几乎掌管着人类的「生杀大权」,从营养代谢、dna的修复,到细胞的衰老、恶变和死亡都能看到它的身影,它是人体内抑制癌症发生的先锋。最新的研究显示,p53在发挥抑癌作用时影响着上千个其他基因表达的改变[1],真正是牵一发而动全身。

就是这个基因,它在约50%的癌症患者体内突变了,是人体内突变频率最高的癌症相关基因(目前还没有「之一」)。对于那些没有出现p53基因突变的癌症患者,他们的这个基因的活性也处于抑制状态。然而,目前科学家对这种基因突变或者活性抑制还束手无策。

正因如此,p53基因突变在我们的观念中,早已与癌症的发生关联起来。不过近日斯坦福大学的研究人员的最新发现,将彻底颠覆我们这一观念。laura attardi教授团队在p53基因上发现了一组「神突变」,竟然表现出来超级强大的抑癌效果,可以让“癌中之王”——胰腺癌在易感小鼠上400天内的患癌率都能从40%降至0[2]!400天都是小鼠的半辈子了,能预防五年生存率只有8%的胰腺癌[3],简直厉害了!attardi教授团队的这一重要发现,发表在10月9日的《细胞》子刊《癌细胞》上。

论文通讯作者laura attardi教授

attardi教授的团队一直在努力攻克p53究竟是如何抑癌的这个谜题。2011年,团队就发现p53蛋白两个转录激活功能域(tad)中分别存在两组有趣的突变,她们把tad1区的第25和第26个氨基酸分别换成谷氨酰胺和丝氨酸,把tad2区的第53号和54号氨基酸换成谷氨酰胺和丝氨酸(下文为表述方便,简称tad1区突变和tad2区突变)。

小鼠p53基因两个tad区突变的位置示意

如果tad1和tad2分别单独突变,她们观察到虽然影响了p53阻滞细胞周期、促凋亡等的作用,p53的抑癌效果依然没打折扣,这就奇怪了,竟然发现了影响其他功能却不影响抑癌效果的突变[4-5]。

但是研究人员发现,当上文所说的两个tad突变一起存在时,p53就会完全失去抑癌功效,但tad2区突变单独存在时则不会,这个区域是不是p53抑癌的核心区域呢?

于是研究人员利用胰腺癌易感小鼠模型[6]对比了tad2区突变、p53野生型以及存在其他位点突变的5种小鼠的发病率。结果让人吃惊——只存在tad2区突变的小鼠,在400天的随访期内无一患癌,存活率100%,而tad2区未出现突变的小鼠患癌率已达40%。attardi教授表示:“并不是说有这种突变的小鼠就永远不会患癌,但这一实验证明这种突变存在相当强的限制肿瘤生长能力。”[7]

不同基因型小鼠的患癌率对比,最上方或绿色线条即是患癌率为0的tad2区突变组

其他4条不同颜色的线代表不同的没有tad2区突变组

tad2区突变如此厉害的原因何在呢?由于突变的位点是调控其他下游基因表达的区域,再结合之前的研究,研究人员对会受它影响的基因的表达水平进行了分析。她们发现与野生型p53基因相比,tad2区突变可使许多基因的表达水平升高1.3倍以上,还会使另外103个基因进入超激活状态,而这103个基因似乎正是抑癌功能增强的原因所在。

进一步分析后,研究人员发现了16个表达水平变化与tad2区突变密切相关的基因,其中已被发现与结直肠癌有关的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶14(ptpn14)基因吸引了研究人员的注意[8]。此前有研究显示,ptpn14可通过hippo通路抑制胰腺癌发病过程中重要的致癌蛋白yap[9-10],因此研究人员认为tad2区突变的p53→ptpn14→yap这条信号通路可能就是这种突变发挥强力抑癌作用的关键。

ptpn14基因的表达水平在p53的tad2区突变的激活下升高

这个结论是正确的吗?逐步验证就好了。在确定ptpn14的确属于p53直接作用的基因后,研究人员向p53缺失的胰腺癌易感小鼠中导入了ptpn14基因,发现即使没有p53调控,ptpn14也可单独对细胞周期起到效果相近的阻断作用,从而对癌细胞的生长和增殖进行抑制。而敲除ptpn14后,小鼠癌症细胞的增殖增幅与敲除p53时的效果相似,体现了ptpn14在p53抑癌体系中的重要地位。

但是否真的有实际证据证明tad2区突变的p53→ptpn14→yap这条的信号通路存在呢?研究人员对胰腺癌样本进行了免疫染色分析,发现在胰腺癌前必经的胰腺上皮不典型增生阶段的细胞中,ptpn14基因表达水平显著升高,但一旦细胞开始向癌细胞阶段转化,ptpn14的表达水平就急剧下降,与其抑癌的效果相符。

同时,ptpn14在表达野生型p53基因的细胞中也出现明显降低,证明了ptpn14对tad2区突变的“忠贞”,此外,表达水平的改变也出现在了致癌蛋白yap上,而且这样的现象可以在多种胃肠道癌症中被观察到。如果因突变出现了ptpn14的表达水平升高,患者整体生存期还可改善,因此tad2区突变的p53→ptpn14→yap通路的价值可能不限于胰腺癌治疗。

p53-ptpn14-yap通路对胰腺癌的作用

attardi教授表示:“p53-ptpn14-yap通路应该是一种中心性的机制,p53基因影响着众多的抑癌过程,因此如果这种机制影响到yap这一影响广泛的蛋白,可能对细胞行为产生广泛的影响,但如果说这是p53控制的唯一抑制胰腺癌机制也太草率,应当还有其他机制的参与。”

那么本次研究有着怎样的实际价值呢?

第一,相较此前被发现的p53过激活突变,tad2区突变不仅可以抑癌,还不会对小鼠产生影响寿命[11]等副作用。因此如果开发一种模仿“超级抑癌突变”的药物,理论上可以达到同样的强力抑癌效果。

第二,在tad2区突变的p53→ptpn14→yap通路中,p53失活,会导致yap过度激活,促进癌症的生长,因此可以考虑利用yap抑制剂治疗携带p53突变的癌症患者。这一块儿更大的优势是,现在已经有fda已经批准的yap活性抑制药物,或许从这个角度出发,我们可以更快的找到治疗p53失活的癌症患者。

attardi教授的这一研究成果,不仅给我们解释了p53的抑癌分子机制,更是帮药物开发研究人员找到了非常好的抗癌靶点。由于p53基因突变分布如此之广泛,因此attardi教授很有可能帮我们找到了传说中的癌症的「阿喀琉斯之踵」。

参考资料:

1.andrysik z, galbraith m d, guarnieri a l, et al. identification of a core tp53 transcriptional program with highly distributed tumor suppressive activity[j]. genome research, 2017, 27(10): 1645-1657.

2.http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/s1535-6108(17)30411-7

3.siegel r l, miller k d, jemal a. cancer statistics, 2016[j]. ca: a cancer journal for clinicians, 2016, 66(1): 7-30.

4.brady c a, jiang d, mello s s, et al. distinct p53 transcriptional programs dictate acute dna-damage responses and tumor suppression[j]. cell, 2011, 145(4): 571-583.

5.jiang d, brady c a, johnson t m, et al. full p53 transcriptional activation potential is dispensable for tumor suppression in diverse lineages[j]. proceedings of the national academy of sciences, 2011, 108(41): 17123-17128.

6.hingorani s r, petricoin e f, maitra a, et al. preinvasive and invasive ductal pancreatic cancer and its early detection in the mouse[j]. cancer cell, 2003, 4(6): 437-450.

7.http://med.stanford.edu/news/all-news/2017/10/study-uncovers-mutation-that-supercharges-tumor-suppressor.html

8.wang z, shen d, parsons d w, et al. mutational analysis of the tyrosine phosphatome in colorectal cancers[j]. science, 2004, 304(5674): 1164-1166.

9.kapoor a, yao w, ying h, et al. yap1 activation enables bypass of oncogenic kras addiction in pancreatic cancer[j]. cell, 2014, 158(1): 185-197.

10.wang w, huang j, wang x, et al. ptpn14 is required for the density-dependent control of yap1[j]. genes & development, 2012, 26(17): 1959-1971.

11.van nostrand j l, brady c a, jung h, et al. inappropriate p53 activation during development induces features of charge syndrome[j]. nature, 2014, 514(7521): 228.

河北十一选五开奖结果